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          肺腺癌怎么治療,看看這位肺里有超過100個肺癌病灶的患者可能用到的治療方式

          全球腫瘤醫生網2022-07-11肺癌治療7548

            肺腺癌怎么治療,看看這位肺里有超過100個肺癌病灶的患者可能用到的治療方式

            肺里有超過100個肺癌病灶是什么概念?

            拿到患者的CT圖像的時候,醫生的心猛地往下一沉。

            只見患者的CT影像上清晰可見密密麻麻的細小白點,一片白色致密影像,以及5.7厘米的空洞。轉移病灶遍布患者的肺、肝、骨骼以及顱腦。在CT引導的活檢下取得的組織,經過病理檢查確定為肺腺癌。

            患者被迅速送進了腫瘤科治療。

            根據非小細胞肺癌的治療指南,患者在首先確認分型、分期、排除手術可能等之后,就要開始考慮接受藥物治療了。

            對于轉移性的非小細胞肺癌、尤其是肺腺癌,醫生首先需要考慮的肯定是靶向治療。EGFR、ALK、ROS1等已經有藥物獲批上市的靶點是首要的考慮對象;如果這些基因都沒有異常、均為陰性,那么患者就可能需要考慮接受免疫檢查點抑制劑治療,或者部分情況下只能選擇化療。

            對于這位患者,醫生是怎么樣考慮的呢?

            1、EGFR?

            在非小細胞肺癌的靶向治療靶點當中,最有代表性的就是檢出率超過30%的EGFR。

            目前已經上市的EGFR抑制劑共有三代,再加上一類用于治療EGFR外顯子20插入突變(ex20ins)的EGFR/MET雙靶點抑制劑,這類突變的患者,生存期已經屬于比較理想的了。

            在奧希替尼還只獲批了二線治療適應癥的時候,EGFR突變非小細胞肺癌的治療通常采用的是“1 3”或“2 3”的模式,也就是確診之后首先使用第一代或第二代的EGFR抑制劑,發生EGFR T790M耐藥突變之后再序貫使用奧希替尼治療。

            其中,“1 3”模式治療的患者,全程獲益的話,中位總生存期長達58.0個月,接近五年;“2 3”模式治療的患者,全程獲益的話,中位總生存期也在45個月左右(41.3~47.6個月),接近四年。

            唯一的問題是這兩類方案治療的患者,獲益比例很低。“1 3”方案的獲益人群比例大約25%,再結合上“中位”總生存期的概念,意味著8個患者當中只有1個能達到近5年的生存期;“2 3”方案更低,只有大約10%,也就是20個患者里面才有1人能達到近4年的生存期。

            理想雖然美好,但如果絕大部分患者都耐受不下來、完成不了治療,那效果也發揮不出來啊!

            但在奧希替尼沖擊一線成功、FLAURA試驗的結果公布的時候,這個問題終于被迎刃而解了。在FLAURA試驗當中,奧希替尼一線治療不僅達到了38.6個月的中位總生存期,緩解率也達到了80%。

            這是不需要患者先使用前代藥物、再耐藥發生T790M突變的!奧希替尼的成功,讓EGFR突變非小細胞肺癌的治療效果有了巨大的保障,如今只要患者的經濟情況支持,醫生基本上都會推薦一線使用奧希替尼。

            即使是在奧希替尼治療之后耐藥,現在也有許多的新藥與新方案投入了臨床試驗當中。針對耐藥突變的第四代EGFR抑制劑、MET抑制劑、“1+3”兩代藥物聯用的方案、“3+X”的第三代藥物與其它藥物聯用方案、新結構的EGFR抑制劑,這些新藥與新方案,都讓“3 X”的奧希替尼一線治療方案的后續治療有了保障。這些方案都在進行臨床試驗、廣泛招募患者免費試藥。

            但對于這位100個病灶的患者來說,這些好藥新藥都用不上——他沒有EGFR突變。

            2、ALK?

            ALK突變在非小細胞肺癌當中占比也有大約5%,再加上其出色的靶向治療效果,同樣值得一試。

            同樣是現實世界分析,患者在確診后首先使用克唑替尼治療,耐藥后再使用艾樂替尼治療,中位總生存期可以達到88.4個月之久,超過7年!

            如今第三代ALK抑制劑勞拉替尼(國內名為洛拉替尼)的應用也越來越普遍了。與克唑替尼相比,這款藥物的最大優勢在于治療腦轉移——勞拉替尼治療基線存在腦轉移的患者,整體緩解率為82%,其中完全緩解率高達71%。

            在接受勞拉替尼治療的患者中,79%的患者顱內緩解持續時間超過了12個月,這一數據在接受克唑替尼治療的患者中為0。

            如果患者確診后首先選擇克唑替尼方案治療,后續耐藥后換用勞拉替尼,光是無進展生存期就長達33.6個月,病情無進展甚至無癌接近3年!

            但遺憾的是,這位患者的ALK也是陰性。

            3、ROS1?

            ROS1在非小細胞肺癌當中的檢出率稍微低一些,大約是2%左右,肺腺癌當中比例稍高。

            ROS1與ALK并稱兩大“鉆石”突變,兩者高度同源,在ATP結合區序列有高達77%的相似度。這樣的特點帶來的結果即是,包括克唑替尼在內,目前臨床上已經上市的以及在研的多款ROS1或ALK抑制劑,以及一些第二代、第三代乃至第四代的藥物,均有潛力在這兩類突變的疾病的治療中發揮療效。

            上面這段話簡單來說就是,這兩個靶點用藥方案差不多,療效也都相當出色。

            在臨床研究中,確診之后就使用克唑替尼,高達85.7%的患者能夠達到臨床緩解,無進展生存期長達19.3個月,50%的患者總生存期可以超過51.4個月;即使是已經接受過其它治療、再轉而使用克唑替尼的患者當中,也有72%的患者可以達到臨床緩解!

            在緩解的持久性方面,克唑替尼的緩解持續時間達到了驚人的24.7個月。這意味著對于50%的患者來說,僅克唑替尼一種藥物就能使用近兩年的時間,顯著超過了許多其它靶點的靶向藥物的數據。

            就連克唑替尼最不擅長的腦轉移的治療,目前也已經有了許多的新藥,其中就包括鼎鼎大名的恩曲替尼。

            恩曲替尼治療ROS1陽性患者的緩解率為67.1%,持續時間為15.7個月;在腦轉移患者當中,緩解率同樣能夠達到62.5%,55%的患者能夠維持緩解超過12個月。

            但同樣遺憾的是,這位患者的ROS1也是陰性的。

            4、PD-L1?

            靶向治療的路走不通,按照指南,接下來就需要考慮免疫治療了。經過對組織活檢標本的測定,患者的癌細胞當中,90%存在PD-L1表達。同時通過液體活檢檢測到的還有SQSTM1-NTRK1、PIK3CA E545K和TP53 L145R突變。其中對于治療最有價值的是PD-L1高表達和NTRK融合突變這兩個。

            患者同時存在免疫治療與靶向治療的兩類指征,那么治療方案該如何選擇呢?

            NTRK融合突變在肺癌當中本來就比較罕見,這類患者接受免疫治療的臨床試驗更少。部分回顧性研究當中指出NTRK突變患者表現為微衛星穩定(MS-S)的概率比較高,這是一種免疫治療效果不理想的標志。

            部分案例當中也有相似情況的患者首先使用了免疫檢查點抑制劑方案,就如我們在《兩類標志都存在,用NTRK抑制劑還是PD-1單抗?》這一文當中提到的案例。但從結果上來說,那位患者使用PD-1抑制劑2個月后,病灶仍在不斷變大,疾病持續進展,最終還是更換為NTRK抑制劑方案。

            而且僅以療效而論,免疫檢查點抑制劑在非小細胞肺癌當中的緩解率僅有19.4%~39.2%左右,跟我們上述提到的所有靶向治療藥物,以及NTRK抑制劑的70%以上都是差了一個小臺階的,通常只會作為驅動基因突變陰性的患者的選擇。

            出于對這些案例的反思,以及取得更好療效的目標,醫生為這一次案例當中的患者選擇了NTRK抑制劑。

            5、NTRK!

            確認使用NTRK抑制劑之后,患者立刻開始接受治療。結果沒想到,這個時候竟然還出現了意外!

            患者首先接受了恩曲替尼治療。但僅6天后,患者便因嚴重的不良反應,包括肺水腫、心力衰竭以及呼吸衰竭,而住進了重癥監護室。其它的癥狀還包括呼吸急促、干咳、咳痰以及間歇性發熱,均在接受恩曲替尼治療后第二天開始出現。

            所幸處理及時,接受了一段時間的對癥治療,患者的這些副作用開始改善。5天后患者出院,經過討論,他仍然愿意再給NTRK抑制劑一次機會——這一次,他的治療方案更換為另一種NTRK抑制劑,拉羅替尼。這兩款藥物的常見不良反應不同,考慮到患者當前的基礎疾病,他對拉羅替尼的耐受性可能會更好。

            當然,像這種“并非是因耐藥而停藥,而是因為無法耐受不良反應而停藥。停藥后還可以更換使用其它的同代藥物。”的案例還是比較常見的,我們不久前也曾經報道過一次“患者因出現嚴重腦轉移而停藥、后續更換使用同為第一代ROS1抑制劑的恩曲替尼并獲益”的案例。

            用藥僅6周,患者的CT影像學表現就已經有了非常明顯的改善。根據報告,患者肺部的小病灶,從最初檢查時的超過100個,減少到了25個,縱隔淋巴結轉移病灶以及肝臟的轉移病灶也在縮小,癌胚抗原水平明顯降低。

            最后,讓我們一起來看一看整個確診與治療過程當中患者影像學上的變化。下方圖像由左至右分別為患者接受拉羅替尼治療前、接受拉羅替尼治療6周后、接受拉羅替尼治療20周后的原發左上葉肺腺癌(上方三圖)和縱隔轉移病灶(下方三圖)的影像。

            拉羅替尼治療肺腺癌的效果

            當然,副作用還是出現了的。比如說,患者表示,在每天晚上試圖入睡的時候,他都會感覺自己的脛骨有一種溫暖的感覺,輕微瘙癢;以及他在吃碳水化合物食品的時候,會感覺味道比以前“更甜”。但總的來說,都是完全可以忍受的。

            至5個月后隨訪的時候,拉羅替尼的治療仍然良好,患者的耐受性也不錯。拉羅替尼立大功!

            6、KRAS、MET、RET、HER2、PIK3CA……

            除了上述幾種以外,越來越多的靶點正在加入非小細胞肺癌靶向治療的“隊伍”。因難治而一直以來備受“詬病”的KRAS,EGFR抑制劑耐藥后非常常見的MET,免疫治療的“攔路虎”RET,還有HER2、PIK3CA等等,這些驅動基因突變也在近幾年里迎來了靶向治療的新藥。

            這位NTRK1融合突變的70歲患者,得到了拉羅替尼這款“救命藥”。而在以后,KRAS突變患者會有索托拉西布(AMG-510)、阿達格拉西布(MRTX849),MET突變患者會有瑞普替尼、卡馬替尼、特普替尼,RET突變患者會有塞爾帕替尼(LOXO-292)、普雷西替尼(BLU-667),HER2過表達患者會有Enhertu(DS-8201),奧希替尼耐藥的患者也將等到阿米萬他單抗(JNJ-6372)……非小細胞肺癌的患者,正在擁有越來越多的選擇。

            就算是目前尚無獲批藥物的突變,比如PIK3CA,也有許多新藥正在試驗階段,有望走入臨床。

            如果大家接觸過臨床試驗這個概念,就一定會明白,這是在一款藥物在中國上市前,獲取這款藥物或同類藥物最可靠的方式。

            通過臨床試驗,患者能夠在專家的指導以及充分關注、定期隨訪之下,接受新藥安全免費的治療。而患者本人需要做的,就是按時接受治療、定期接受隨訪、回報自己真實的療效。如果有患者希望嘗試上述類型靶向治療藥物、免疫檢查點抑制劑的臨床試驗,可以咨詢基因藥物匯獲取幫助。


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