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          非小細胞肺癌一線治療奧希替尼和吉非替尼哪個好,奧希替尼用不用聯合化療,奧希替尼耐藥后吃什么靶向藥

          全球腫瘤醫生網2022-09-01肺癌靶向治療7228

            非小細胞肺癌一線治療奧希替尼和吉非替尼哪個好,奧希替尼用不用聯合化療,奧希替尼耐藥后吃什么靶向藥

            肺癌是世界“第一大癌種”,每年導致約180萬患者死亡。根據美國SEER數據庫2022年公布的數據,55%的肺及支氣管癌患者,確診時已經發生了遠處轉移,也就是病理分期為Ⅳ期。而這部分患者當中能夠生存5年的比例,僅為7%。

            但越來越多的靶向治療新藥,讓一部分非小細胞肺癌患者逐漸獲得了更長的生存期。

            從2005年吉非替尼在中國獲批至今,EGFR突變非小細胞肺癌的一線治療已經迎來了不止一次的更新。再加上為整個治療環境帶來了顛覆性沖擊的第三代EGFR抑制劑奧希替尼,已經有越來越多的患者實現了真正的“荷瘤長期生存”。

            一位71歲確診Ⅳ期肺癌的患者,先后接受了化療方案、厄洛替尼、奧希替尼的治療,荷瘤生存長達11年以上;

            一位48歲確診Ⅲb期肺腺癌的患者,在拒絕了化療后接受了吉非替尼、奧希替尼治療,從獲益、耐藥直至最后死亡,荷瘤生存期長達12年;

            另一位60歲的Ⅳ期肺癌患者,荷瘤生存期也長達10年之久。值得注意的是,在這位患者的整個治療過程之中,臨床試驗發揮了至關重要的作用。她參加了包括奧希替尼在內的兩款當時未上市的藥物的臨床試驗,延長了多年的生命。

            相信大家已經對EGFR抑制劑的療效有了很高的期待。事實上,EGFR突變在中國的非小細胞肺癌、尤其是其中肺腺癌患者中的檢出率非常高,是一種應用十分廣泛的靶向治療方案。

            這一次,基因藥物匯將針對EGFR抑制劑應用當中比較重要的3個問題,結合一些近期公布的臨床試驗數據,進行分析。

            一線用奧希替尼,還是吉非替尼?一線吉非替尼,要不要聯合化療?奧希替尼耐藥之后,還有什么選擇?

            一線治療奧希替尼和吉非替尼哪個好

            通常來說,大部分患者會有兩種常見的(錯誤)思路。

            一是想先用價格相對比較低的藥,等“便宜藥”用完,再用“貴藥”,感覺這樣整個治病過程的經濟負擔會更小。

            二是想先用更早上市的藥,等“舊藥”用完,再用“新藥”,感覺這樣能持續治療更長的時間。

            ——我確診之后先用第一代藥或者第二代藥,耐藥之后再用第三代藥,采用這樣的序貫治療模式,不應該活得最久嗎?直接用第三代藥,那這第一代和第二代的藥物,不就浪費了嗎?

            這就涉及我們所說的,奧希替尼為EGFR突變非小細胞肺癌治療所帶來的顛覆性沖擊了。關注基因藥物匯的讀者,對于“1 3”“2 3”和“3 X”這一組序貫治療肯定是已經非常熟悉。“1 3”的58.0個月、“2 3”的47.6個月都讓人非常眼熱,是序貫治療模式當中的成功典范。

            但是我們要這么想——確診之后就使用第一代EGFR抑制劑,也就是一線治療選擇第一代EGFR抑制劑,大概只有70%左右的患者能夠獲益;在這些獲益的患者當中,只有大約50%~60%是因為EGFR T790M這個“關守突變”而耐藥、后續有機會選擇奧希替尼二線治療的;這部分患者當中又只有大約70%的患者會對奧希替尼治療有響應。

            幾個數據折算下來,只有大概25%的患者能夠有機會去爭一下這58.0個月的“中位總生存期(半數患者能夠達到的生存期)”。也就是說,實際上只有1/8的患者能夠達到58.0個月!

            一線使用第二代EGFR抑制劑也是同理。理想雖然美好,但如果絕大部分患者都耐受不下來、完成不了治療,那效果也發揮不出來啊!

            但在奧希替尼沖擊一線成功、FLAURA試驗的結果公布的時候,這個問題終于被迎刃而解了。在FLAURA試驗當中,奧希替尼一線治療不僅達到了38.6個月的中位總生存期,緩解率也達到了80%。這是不需要患者先使用前代藥物、再耐藥發生T790M突變的!

            一線吉非替尼,要不要聯合化療

            當然,由于癌癥患者之間顯著的個體差異,也有相當一部分患者需要在一線治療的時候選擇第一代或第二代的EGFR抑制劑,就比如吉非替尼。

            但患者一線應用吉非替尼時,要不要聯合化療?怎樣選擇,才能讓后續治療獲益更大?

            一項著名的日本研究,Ⅲ期NEJ009試驗,在經過了方案糾正之后,針對這個問題給出了探索性的回答。

            試驗當中將受試患者分為兩組,一組首先接受吉非替尼單藥治療,耐藥后更換方案治療;另一組線使用吉非替尼+卡鉑+培美曲塞聯合方案,耐藥后更換方案治療。

            修正方案后,試驗評估的是PFS2(第二次無進展生存期,試驗中定義為duration since random assignment to PD after second-line therapy or death),也就是從患者入組開始接受一線治療、耐藥后接受二線治療、直到二線治療再次進展或死亡時的整個無進展生存期。與比較常用的PFS,也就是第一次無進展生存期相比,研究者認為,修正后的PFS2的數據將更加接近真正的總生存期獲益。

            總的來說,有這么幾個結論比較值得關注:一是,吉非替尼組中的患者有23.3%后續接受了奧希替尼治療,聯合方案組中的患者有21.8%后續接受了奧希替尼治療。

            二是,修正后的數據,吉非替尼組的中位PFS2為20.9個月,聯合方案組中患者的PFS2為18.0個月。

            三是,從長期生存來看,吉非替尼組患者的平均生存時間、2年生存率和5年生存率分別為38.5個月、69%和34%;聯合方案組患者的這三個數值分別為49.0個月、77.1%和39%。

            總的來說,與單藥方案相比,聯合方案能夠帶來一定的生存期益處(盡管總生存期之間的差距統計學不明顯),但是后續的奧希替尼方案在一定程度上稀釋了這種差距——到這里我們還是要感嘆,奧希替尼在EGFR突變非小細胞肺癌的治療中的確具有至關重要的地位。因此,研究者表示,后續還將在FLAURA2試驗當中,對比奧希替尼單藥治療,以及奧希替尼+鉑類化療+培美曲塞的聯合方案作為一線治療,對于初治的EGFR突變非小細胞肺癌患者的療效。

            奧希替尼耐藥后吃什么靶向藥

            2015年,奧希替尼首次獲得FDA批準上市,2017年繼續獲批在中國上市。自此之后,“1+3”“2+3”的序貫方案成為了EGFR突變非小細胞肺癌的標準策略。

            但是隨著奧希替尼應用的普及,很快,另一個問題開始逐漸顯露——奧希替尼耐藥之后,患者該如何治療?

            盡管能夠破解一二代EGFR抑制劑最常見的突變T790M,同時也在避免耐藥方面做出了卓有成效的努力,但第三代EGFR抑制劑同樣存在發生進一步耐藥的可能。Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突變是第三代EGFR抑制劑耐藥后最常見的突變類型,約占20%~40%左右。目前已有的藥物對于此類患者治療效果欠佳,市場需求再次出現空白。

            一位55歲的肺腺癌女性患者,因為對第一代藥物耐藥,從2018年1月開始使用奧希替尼治療。但治療12個月后,患者對奧希替尼耐藥,疾病再次進展。此時患者僅能選擇化療方案,但在兩個周期的白蛋白紫杉醇和6周的卡鉑治療之后,患者沒有任何的緩解,最后只能放棄了治療。

            如今已經是3年后,在奧希替尼更大范圍地普及之后,用于治療奧希替尼耐藥后患者的方案也開始逐漸走上了臨床。針對這一突變型的新藥已經投入了臨床試驗當中,國內外都有布局,相信會在不久的未來交出一份令人滿意的“答卷”。

            1、首款獲批上市的ex20ins藥物-阿米萬他單抗

            阿米萬他單抗(Amivantamab,JNJ-6372)這款藥物很有特點,屬于EGFR/MET雙特異性抗體,即這款藥物能夠同時用于抑制EGFR和MET這兩類靶標(蛋白質),并用于特定癌癥患者的治療。

            獨特的靶標組合,為這類藥物帶來了區別于其它EGFR抑制劑的獨特應用前景。在EGFR ex20ins這個適應癥上,阿米萬他單抗成為了首款獲批的靶向治療藥物,于2021年5月22日首次獲得FDA的批準。

            此前,在2022年ASCO大會上,阿米萬他單抗聯合拉澤替尼治療奧希替尼耐藥患者,33%的患者病灶明顯縮小、且縮小比例超過30%。

            臨床試驗納入標準(節選)

            1.ECOG評分0~1分,具備充分的器官功能;

            2.組織學或細胞學證實轉移性或不可切除的EGFR突變NSCLC(EGFR 19號外顯子缺失或L858R)在經奧希替尼/或其他已批準的第三代TKI和鉑類藥物二聯化療治療后疾病進展;

            3.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

            2、EGFR/c-MET雙抗-EMB-01

            EMB-01是一款新型的EGFR/c-MET雙特異性抗體。這款藥物最大的特點在于,和同類的阿米萬他單抗(JNJ-6372)一樣,EMB-01也有治療奧希替尼耐藥后患者的潛力,尤其是可以用于治療耐藥后發生了C797s突變的患者。我們非常期待這款國產EMB-01在這一適應癥上的表現。

            臨床試驗納入標準(節選)

            1.所有患者均必須具有EGFR和/或c-MET異常的書面證據;

            2.ECOG評分0~2分,具備充分的器官功能;

            3.預計生存期≥3個月;

            4.經標準治療(包括鉑類藥物治療)后疾病進展或對標準治療不耐受且攜帶EGFR突變和/或c-MET異常的NSCLC患者,以及已接受過FDA/衛生當局批準的針對該適應癥(即奧希替尼)的治療(如可以得到該藥物)且出現疾病進展或不耐受的T790M突變患者;

            5.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

            3、第四代EGFR抑制劑-DAJH-1050766

            DAJH-1050766也是一款國研的第四代EGFR抑制劑。2022年1月獲得中國國家藥品監督管理局藥品審批中心批準,正式開展DAJH-1050766片在晚期非小細胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。

            臨床試驗納入標準(節選)

            1.既往經現有療法治療后疾病進展或不能耐受、無法接受或缺乏標準治療的晚期NSCLC患者(注:包括經檢測或出具既往檢測報告確認具有EGFR敏感突變、ALK陽性、ROS1陽性等基因異常的患者);

            2.攜帶EGFR C797S突變和/或ALK陽性的晚期NSCLC患者:

           ?、偌韧汦GFR-TKI抑制劑(包括以奧希替尼為代表的三代EGFR-TKI)治療后疾病進展攜帶C797S的晚期NSCLC患者;

           ?、谝环N或多種以上ALK抑制劑治療失敗或不耐受,或各種原因使用不了ALK抑制劑的患者,以及化療失敗或不耐受的患者;

           ?、蹟y帶有EGFR和ALK共突變的患者。

            3、詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

            【重點提示】

            1、正在接受治療、且對于現有方案獲益的患者,通常不建議盲目參加臨床試驗項目,但您可以聯系我們提前了解;

            2、部分不適合參與相關臨床試驗項目的患者可能需要考慮其它臨床試驗方案,您可以咨詢基因藥物匯,我們會在詳細了解您的治療經過之后,協助您選擇下一步方案。

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