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          PDL1高表達好還是不好,7條只有專家知道你卻不了解的EGFR外顯子20插入(ex20ins)突變非小細胞肺癌治療經驗,快來看看

          全球腫瘤醫生網2022-09-16肺癌靶向治療7114

            PDL1高表達好還是不好,7條只有專家知道你卻不了解的EGFR外顯子20插入(ex20ins)突變非小細胞肺癌治療經驗,快來看看

            7條EGFR外顯子20插入(ex20ins)突變非小細胞肺癌治療經驗

            為何有的患者PD-L1高達75%,卻不能用PD-1抑制劑?

            選擇組織活檢還是液體活檢?

            什么情況下需要重復做基因檢測?

            EGFR ex20ins突變患者的一線治療如何選擇、二線治療又如何選擇?

            兩款已經獲批的EGFR ex20ins突變藥物有何不同之處?

            相關的副作用該如何預防?

            有哪些新研究值得關注?

            這一次,基因藥物匯為大家帶來了由美國專家Joel Neal會診的案例,一起來學習一下吧。

            這一次的案例來自斯坦福大學的Joel Neal博士的公開案例分享?;颊咦猿跫夅t療機構轉診而來,為EGFR外顯子20插入(ex20ins)突變的非小細胞肺癌,已經接受過一線治療,目前正在尋求二線治療方案。

            患者確診時64歲,有高血壓及高膽固醇等慢性病史,有遠期吸煙史(5年包*,已戒煙30年)和飲酒史,確診為轉移性肺腺癌。有骨轉移,以及1.5毫米直徑的疑似顱內轉移病灶?;颊叩腜D-L1表達為75%,二代測序結果提示了EGFR ex20ins突變。

            確診之后患者首先接受了化療,順鉑+培美曲塞方案。最初的4個月中骨轉移病灶出現了一定的響應,溶骨的情況有所緩解;但在第4~5個月的治療過程中,患者的原發病灶增大,并且出現了新的骨轉移病灶。

            隨后,患者被轉診至斯坦福,尋求進一步的治療。

            *年包:每天吸煙的包數乘以吸煙年數;如每天吸煙量為1包,吸煙史20年,則為20年包。

            1、一線化療,還是免疫治療

            看到患者的病例,相信很多患者或醫生首先都會產生一個疑問——患者的PD-L1表達高達75%,為何一線治療會選擇化療而非免疫治療呢?

            Neal博士特意指出了這一點,并對一線使用培美曲塞的方案給予了肯定。沒有吸煙史、有輕微吸煙史或遠期吸煙史(已戒煙超過15年)的患者,存在EGFR突變的比例很高,可能達到30%~50%甚至更高。

            而EGFR突變是一個PD-1抑制劑的低效基因突變,存在EGFR突變的患者對于免疫治療幾乎沒有響應,甚至可能在治療的過程中出現更嚴重的副作用。在這樣的情況下,培美曲塞+鉑類化療的方案是一線治療的良好選擇。

            2、組織活檢,還是液體活檢

            對于這位患者,我們可以看到一個非常特殊的時間差——患者選擇了基于組織的二代測序,在送檢之后、還未得到結果的時候就接受了一線治療(化療),后續才返回了EGFR ex20ins突變的結果。

            Neal博士關注了這一點,并且指出,在這樣的情況之下,這種選擇是合理的。目前患者有比較嚴重的癥狀,并且基于基礎情況已經做出一些推論,因此已經可以開始化療。

            他表示,對于大部分患者來說,首先進行液體活檢、同時也將組織切片送檢,應該是比較全面而理想的選擇。

            首先,液體活檢的優勢在于快速,且一定會成功返回一個檢測結果,因此患者可以快速得到一個初步的指導;但即使是基于血液的二代測序(NGS),也存在一定的假陰性率(大約是25%~30%左右),這是不可避免的。

            而組織檢測的優勢在于準確,可以修正液體活檢當中的假陰性結果;但由于取得標本的難度不同、標本的質量有差異,因此組織檢測存在一定的失敗率,此時就需要液體活檢的補充。

            3、什么情況下要重復進行基因檢測

            這是Neal博士額外補充的一個問題:如果患者即將開始二線治療,是否要重復進行檢測?

            如果患者已經接受了靶向治療,且腫瘤對于靶向藥物發生了獲得性耐藥,那么就需要重復進行基因檢測。舉例來說,對于EGFR敏感性突變的患者來說,一線接受了奧希替尼治療,如果治療中病灶開始變大了、耐藥了,那么就需要依靠分子學的檢測,進一步了解耐藥的機制,并有針對性地選擇下一步的治療方案。

            而對于一線接受了化療、免疫治療、或免疫+化療的患者,如果一線治療前進行的分子學檢測的結果是準確可靠的,那么重復檢測的意義并不大,目前針對這部分患者耐藥的分子學機理也并不明確,檢測結果很難發揮比較大的作用。

            4、EGFR ex20ins突變的患者,應該選擇什么一線治療方案

            首先,基于患者開始治療時的基線情況——存在小的、可疑的腦轉移病灶,存在骨轉移,整體雖有基礎病但器官功能較好、相對健康,有輕度和遠期的吸煙史,Neal博士表示,培美曲塞方案完全合理,與之搭配的鉑類藥物選擇卡鉑而非順鉑會更好(順鉑在美國以外的地區更常用)。

            EGFR ex20ins突變的非小細胞肺癌與其它敏感性EGFR突變的非小細胞肺癌,在特征方面是相似的,都易于轉移,常見轉移部位包括肺部、腎上腺、骨骼以及腦,只是這類突變并不像敏感性突變一樣能夠被EGFR抑制劑靶向。

            那么在一線治療環境下,是否還要添加第三款藥物呢?

            Neal博士表示,根據他的臨床經驗,以及一些已經發表的數據,EGFR突變的肺癌對于抗血管生成抑制劑類藥物更加敏感,例如貝伐珠單抗。因此一線治療環境當中,培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗是一種可選擇的方案。

            當然免疫治療也可以考慮,就比如化療聯合派姆單抗、阿特珠單抗或者O+Y(納武單抗+伊匹木單抗)檔案。但部分文獻認為EGFR突變的肺癌對于免疫治療的敏感性比較差,因此他個人并不會給出培美曲塞+卡鉑+派姆單抗這樣的前線治療方案。其它可以考慮的方案,例如卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗+阿特珠單抗(IMpower150試驗的方案),由于入腦性不太好,對于中樞神經系統的療效比較差,所以也不會考慮。

            未來也許會有四藥聯合方案,但參考目前的臨床證據與臨床實踐經驗,對于與這位患者相同的EGFR ex20ins突變(非敏感性EGFR突變)患者來說,培美曲塞+卡鉑+貝伐珠單抗是比較優異的選擇,培美曲塞+鉑類化療也比較好。

            5、EGFR ex20ins突變的患者,應該選擇什么二線治療方案

            討論完一線治療方案,那么接下來就是最關鍵的、患者最想知道的一點:后續的二線治療方案,該如何選擇?

            Neal博士指出,目前,FDA已經批準的用于EGFR ex20ins突變的二線治療藥物,包括阿米萬他單抗(Amivantamab,JNJ-6372)和莫博替尼(Mobocertinib,TAK-788)。

            其中,阿米萬他單抗是一款EGFR/MET雙特異性抗體,與幾款經典的EGFR抑制劑有所不同。目前的機理還需要進一步研究,但從療效上來說,阿米萬他單抗對于ex20ins突變的非小細胞肺癌有更好的治療效果。

            而另一款獲批的藥物莫博替尼在結構上與奧希替尼有相似之處,但增強了針對EGFR ex20ins以及其它非敏感突變的抑制效果,同時對HER2外顯子20插入突變的肺癌也有一些抑制效果(因為這兩類插入突變的結構有相似之處)。

            這是機理上的差別。而從用藥上來說,阿米萬他單抗的用藥方式是靜脈注射,莫博替尼的用藥方式是每日口服。有些患者可能習慣每日口服藥物,也有患者可能會更喜歡一個月內每周靜脈注射、然后改為每2周靜脈注射的給藥方案。

            案例當中的患者選擇了阿米萬他單抗。

            6、相關的副作用該如何預防

            不同類型藥物的常見副作用(不良反應)也有一定差別,Neal博士以患者即將使用的阿米萬他單抗為例進行了一些提醒。

            與其它的EGFR抑制劑相似,阿米萬他單抗的皮疹、甲溝炎等不良反應比較常見,其預防及處理方式也相似。作為皮疹的預防,患者應當在面部、胸部和背部等皮疹高發部位涂抹保濕霜;必要時使用局部抗生素甚至是口服抗生素,以預防膿皰疹。

            MET抑制劑相關的不良反應當中,外周水腫比較常見,部分患者會出現非常難治且嚴重的水腫。其預防及應對方案包括腿部抬高、穿彈力襪,以及必要時使用利尿劑等藥物。

            另一種相對常見的不良反應,甲溝炎,可以通過浸泡由溫水化開少量漂白劑的溶劑來緩解。

            對于各類治療都常見的不良反應之一,疲勞,必要時可以降低用藥劑量;一些實驗室檢查結果的異常,如丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高,不會導致嚴重的癥狀,可以規律監測。

            另一種在莫博替尼治療當中比較常見的副作用,腹瀉,通常在接近最大耐受劑量的時候發生,可能需要通過藥物(如洛哌丁胺)控制??紤]到療效,Neal博士并不建議隨意降低莫博替尼的用藥劑量。

            Neal博士指出,在對癥處理能夠緩解不良反應的情況下,降低治療藥物的用藥劑量并非首選。

            7、針對這類突變,有何新研究應當關注

            除了已經獲得FDA批準的兩款藥物以外,針對EGFR ex20ins突變的非小細胞肺癌,還有很多正在開發的新藥與新方案。其中包括一些新的EGFR抑制劑,也包括了相當一部分聯合用藥方案。

            Neal博士舉了幾款進度較快的藥物的例子:波齊替尼(Poziotinib),緩解率15%,中位無進展生存期4.2個月;DZD9008,緩解率38%;CLN-081,緩解率31%。

            此外,高劑量的奧希替尼也可能是一種解決方案。在當前已經獲批用于敏感性EGFR突變患者的80 mg劑量下,奧希替尼治療EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌患者的緩解率非常低;但在部分試驗當中,高劑量(160 mg)奧希替尼可以達到24%~28%的整體緩解率,中位無進展生存期6.8~9.6個月。當然相應的,副作用大幅提升,患者耐受性變差,更多患者停藥。

            Neal博士指出,一些正在研發或臨床試驗當中的新藥具有比較好的入腦活性——這是很關鍵的。案例當中的患者已經有一個1.5毫米的疑似顱內病灶,且根據既往的經驗,化療后疾病進展的患者有很大的風險出現新的腦轉移病灶。

            根據基因藥物匯為大家收集的研究數據,因EGFR突變導致的非小細胞肺癌,發生腦轉移的風險高達44%~63%,治療的線數越多,這種風險也會越高。因此,治療腦轉移病灶對于這些新藥來說,不是“加分題”,而是“必答題”。

            另一個需要關注的要點是一線治療。這兩款已經獲批的藥物,已經在二線治療的環境中被證實為有效,但是還需要經過更多的試驗來確立其在一線治療當中的效果。阿米萬他單抗+鉑類化療對比卡鉑+培美曲塞的PAPILLON試驗,莫博替尼對照卡鉑+培美曲塞的EXCLAIM-2試驗,都非常值得關注。

            當然,從這些正在進行的試驗設計當中我們也可以學到一些知識。例如兩個試驗的對照組都是卡鉑+培美曲塞,這也是臨床上一線治療EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌最推薦的方案之一。很多時候,這些權威試驗的試驗設計可以作為用藥參考。

            EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌新藥的臨床試驗

            作為補充,基因藥物匯為大家介紹幾個國內患者可以考慮的EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌新藥的臨床試驗項目。其中部分項目招募二線以上的患者,也有少量項目允許初治患者入組接受治療。

            除了ex20ins,項目中也包括了部分允許其它罕見(不敏感)EGFR突變患者接受治療的新藥。不適合接受現有EGFR抑制劑治療的患者,都可以咨詢基因藥物匯醫學部尋求幫助,嘗試匹配臨床試驗。

            每一款新藥,都是患者延長生命的希望。

            1、EGFR/MET抑制劑-莫博替尼

            莫博替尼(Mobocertinib,TAK-788)是第二款獲批用于EGFR外顯子20插入(ex20ins)突變患者的靶向治療藥物,于2021年9月15日獲得FDA的批準。

            莫博替尼屬于EGFR/MET雙特異性抗體,即這款藥物能夠同時用于抑制EGFR和MET這兩類靶標(蛋白質),并用于特定癌癥患者的治療。

            莫博替尼治療已經接受過鉑類化療且疾病進展的EGFR ex20ins突變非小細胞肺癌患者,整體緩解率為28%,中位緩解持續時間17.5個月,中位無進展生存期為7.3個月,中位總生存期24.0個月。

            這個生存期,遠遠超過了既往化療方案的數據!

            臨床試驗納入標準(節選)

            1.患者年齡≥18歲,男性或女性患者;

            2.ECOG評分0~1分,具備充分的器官功能;

            3.預計生存期≥3個月;

            4.組織學或細胞學證實的不適合針對性治療的局部晚期、復發性或轉移性(Ⅳ 期)非鱗狀細胞非小細胞肺癌,EGFR外顯子20插入突變;

            5.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

            2、第三代EGFR抑制劑-伏美替尼

            來自中國的伏美替尼是一款療效非常出色的第三代EGFR抑制劑。與經典的同類藥物奧希替尼一樣,伏美替尼已經完成了二線治療(EGFR T790M突變患者的治療)、一線治療(與第一代EGFR抑制劑吉非替尼頭對頭)兩項臨床試驗,均取得了非常出色的療效數據。同時,在ex20ins這個適應癥上,伏美替尼還取得了比奧希替尼更出色的數據!

            在ESMO大會上,伏美替尼曾經公布過一項針對ex20ins的療效數據,令人眼前一亮。

            隊列1的10例患者,都已經接受了至少1次評估,截至2021年4月30日,中位治療時間目前是3.5個月,其中7例患者已經達到了臨床部分緩解,也就是說當前的臨床緩解率是70%!其中5例患者的緩解已經得到了確認,2例患者正在等待進一步的確認。

            所有10例患者都觀察到了靶病灶的縮小,比例從3%到72.3%不等,當前的疾病控制率高達100%!

            作為初步研究結果,這個70%和100%可以說是相當的令人鼓舞,有在這個適應癥上超越奧希替尼的強大潛力。當然,由于目前公開的僅為小樣本的試驗結果,因此我們更多地是在期待這款藥物的潛力,并期待進一步的試驗數據公開。

            臨床試驗納入標準(節選)

            1.患者年齡≥18歲,男性或女性;

            2.篩查時患者ECOG評分0~1分,具備充分的器官功能;

            3.預計生存期>12周;

            4.經組織或細胞學病理確診的原發性非小細胞肺癌(NSCLC),且組織學類型主要是非鱗狀細胞,經實驗室檢測證實EGFR外顯子20插入突變陽性;

            5.若患者已經接受過針對晚期或轉移性疾病的抗腫瘤治療,應已經確定為影像學進展;

            若患者為初治患者,應在首次用藥前未經過任何系統性抗腫瘤治療,且不適合手術或放療;若有輔助或新輔助治療,完成時間距離首次疾病進展的時間>6個月;

            6.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

            3、難治突變新藥-JMT101

            JMT101是一款由我國藥企自主研發的EGFR-TKI藥物,數據進行相關結構優化的第二代抗體藥物,對糖基化末端進行了相關修飾,相比經典的西妥昔單抗,藥物親和力提高了近6倍,抗腫瘤活性明顯提升。

            目前,這種藥物在結直腸癌的治療中已經取得了比較理想的試驗數據,根據2020年ASCO上公布的數據,接受JMT101聯合聯合mFOLFOX6治療的患者,客觀緩解率達到57.1%,疾病控制率更是達到了100%。

            臨床試驗納入標準(節選)

            1.患者年齡≥18歲,性別不限;

            2.ECOG評分0~1分,具備充分的器官功能;

            3.預計生存期≥3個月;

            4.經組織或細胞學病理確診的ⅢB~Ⅳ期非小細胞肺癌(NSCLC),不適合進行根治性手術或放療,且證實攜帶EGFR 外顯子20插入突變(包括重復突變),既往至少接受過局部晚期或轉移性疾病的含鉑化療失敗(治療期間或之后疾病進展,或毒性不耐受),無論是否聯合免疫檢查點抑制劑或貝伐珠單抗等抗血管生成藥物;

            5.若既往接受過新輔助或輔助化療,治療期間或治療結束后6個月內復發或轉移者亦可入組;

            6.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

            4、新型ex20ins抑制劑-舒沃替尼

            舒沃替尼(DZD9008)是一款新型EGFR/HER2 ex20ins抑制劑,對于EGFR外顯子20插入突變以及HER2外顯子20插入突變都具有較強的選擇性。這是一款口服藥物,用藥簡單,患者接受起來更舒適。

            根據2021年ASCO大會上公布的數據,既往接受過靶向治療的EGFR/HER2 ex20ins突變非小細胞肺癌患者,接受舒沃替尼治療,整體緩解率為41.9%,疾病控制率為90.3%。

            也就是說,接受治療的患者當中,近40%的患者病灶縮小超過30%,還有近90%的患者疾病能夠維持住不進展。

            臨床試驗納入標準(節選)

            1.患者年齡≥18歲;

            2.ECOG評分0~1分,具備充分的器官功能;

            3.預計生存期≥12周;

            4.經組織或細胞學病理確診的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC),攜帶EGFR 外顯子20插入突變;

            5.接受過至少一線但不超過三線的系統性治療(需其中任意一線含鉑化療后進展或不能耐受);

            6.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

            5、新一代EGFR抑制劑-福沃替尼

            福沃替尼(FWD1509)是一款口服的小分子EGFR不可逆抑制劑,可強效抑制各類EGFR ex20ins突變,并且對EGFR常見突變(ex19del、L858R)和耐藥突變(T790M)均有較強抑制活性,同時對野生型EGFR抑制活性較低,具有較好的安全治療窗口。

            另外,FWD1509能夠高效地透過血腦屏障,具有良好的治療腦轉移病灶的潛力。

            目前的臨床前研究當中,福沃替尼展現出了良好的安全性、抗腫瘤療效,是非常有潛力的新一代EGFR抑制劑。

            臨床試驗納入標準(節選)

            1.EGFR外顯子20插入突變(ex20ins)的非小細胞肺癌患者,未使用過第三代EGFR抑制劑;

            2.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

            6、1~3代耐藥同樣有希望獲益-HTMC0503片

            HTMC0503片對于EGFR罕見突變(ex20ins、G719X、S768I、L861Q)以及HER2 ex20ins都有一定的治療潛力。這一藥物的試驗特點在于,即使患者對于現有的1~3代EGFR抑制劑耐藥,也同樣有希望獲益。

            臨床試驗納入標準(節選)

            1.患者年齡≥18歲,且<75歲,男女不限;

            2.ECOG評分0~1分,具備充分的器官功能;

            3.預計生存期≥12周;

            4.組織學或細胞學確認的晚期惡性實體腫瘤患者(優先納入晚期非小細胞肺癌EGFR突變陽性包括 外顯子20插入突變、外顯子18 G719X突變、外顯子19缺失,外顯子21 L858R或L861Q突變,外顯子20 S768I或T790M,及HER2外顯子20突變陽性),經標準治療失敗,或無標準治療方案,或現階段不適用標準治療者,或因任何原因無法接受標準治療者;

            5.接受過至少一線但不超過三線的系統性治療(需其中任意一線含鉑化療后進展或不能耐受);

            6.詳細入組及排除標準可咨詢基因藥物匯。

            7、專注難治罕見突變-蘇特替尼

            蘇特替尼是一款專門針對罕見、難治EGFR突變的國產靶向藥物。這款藥物在多種對現有的1~3代EGFR抑制劑不敏感的突變,如EGFRL861Q、G719X及S768I突變的治療中,有一定的潛力。目前這項臨床試驗還在推動當中,未公布試驗數據。

            【重點提示】

            1、正在接受治療、且對于現有方案獲益的患者,通常不建議盲目參加臨床試驗項目,但您可以聯系我們提前了解;

            2、部分不適合參與相關臨床試驗項目的患者可能需要考慮其它臨床試驗方案,您可以咨詢基因藥物匯,我們會在詳細了解您的治療經過之后,協助您選擇下一步方案。

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