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          非小細胞肺癌免疫治療,2022年11月10日FDA批準CTLA-4抑制劑Imjudo聯合PD-L1抑制劑Imfinzi與鉑類化療用于治療非小細胞肺癌

          全球腫瘤醫生網2022-11-15肺癌免疫治療7240

            非小細胞肺癌免疫治療,2022年11月10日FDA批準CTLA-4抑制劑Imjudo聯合PD-L1抑制劑Imfinzi與鉑類化療用于治療非小細胞肺癌

            "I+I"治療方案獲批

            2022年11月10日,FDA宣布批準PD-L1抑制劑Imfinzi(德瓦魯單抗,Durvalumab)聯合CTLA-4抑制劑Imjudo(Tremelimumab)與鉑類化療,用于治療EGFR及ALK陰性的轉移性非小細胞肺癌成年患者。

            該批準基于POSEIDON試驗(NCT03164616)當中得到的數據。該試驗評估了德瓦魯單抗、Tremelimumab與鉑類化療組合的不同用藥方案,治療未接受過全身治療的轉移性非小細胞肺癌患者的療效。

            該試驗分為3個治療組

           ?、俚峦唪攩慰?Tremelimumab(“I+I”)+化療,持續4個周期,然后每4周接受德瓦魯單抗及維持化療,第16周,接受第五劑Tremelimumab;

           ?、诘峦唪攩慰?化療4個周期,然后接受德瓦魯單抗和維持化療;

           ?、?個周期鉑類化療,然后接受維持化療。

            結果顯示,①組患者的中位總生存期為14個月,中位無進展生存期為6.2個月;③組僅為11.7個月和4.8個月。

            緩解率方面,“I+I”+化療方案的優勢同樣明顯。①組患者的整體緩解率為39%,中位緩解持續時間為9.5個月;③組僅為24%和5.1個月。

            此前,一項發布于2022年世界肺癌大會上的研究還分析了“I+I”+化療的一線治療方案,在不同類型的基因突變的患者當中的療效。

            基因突變類型不同,療效差距顯著

            報告當中囊括了STK11突變、KEAP1突變、KRAS突變的非小細胞肺癌患者,一線方案均為“I+I”+ 化療,隨訪時間較長,主要分析指標為24個月生存率。這些患者均不存在EGFR或ALK突變,且EGFR評分為0~1分,為Ⅳ期疾病。

            KRAS突變是非小細胞肺癌最常見的驅動基因突變之一,約占所有患者的25%;大約6%~15%的非小細胞肺癌因KEAP1突變而驅動,大約15%的非小細胞肺癌患者存在KRAS驅動及STK11突變。

            作為對照,研究還分析了接受德瓦魯單抗+化療的二聯方案、以及單獨化療方案治療的同類突變患者,以及接受上述三類治療的野生型(不存在特定突變)的患者的生存情況。

            本次及前期公布的數據總結如下表

            I+I聯合化療治療不同基因突變的效果

            從中我們可以看出一些結論

            ●整體來說,不同類型突變的患者,接受不同方案治療的療效是有一定的差距的,且三聯方案療效整體比二聯方案更好、二聯方案整體比單獨化療更好。這也證實了,基因突變對于免疫治療及化療的療效確實存在重要的影響。

            ●其中,與其它兩種突變類型的患者相比,KRAS突變的患者接受三聯方案(CTLA-4抑制劑+PD-L1抑制劑+化療)治療,長期生存率是相對比較理想的,2年生存率達到了51.7%;

            ●且與其它兩種突變類型的患者相比,KRAS突變的患者接受二聯方案(PD-L1抑制劑+化療)或化療方案治療的長期生存率都較高;

            ●與野生型的患者相比,STK11突變患者接受三類方案治療的長期生存情況都不太理想;

            ●與野生型的患者相比,KEAP1突變和KRAS突變的患者接受二聯方案及化療方案的長期生存情況都不太理想,但三聯方案能夠達到較好的生存率,其中KRAS突變患者接受三聯方案治療的長期生存率更高。

            檢測基因突變對于免疫治療的意義有多大?哪些基因突變會讓免疫治療的效果更好、哪些基因突變會讓免疫治療的效果更差、哪些基因突變會讓患者接受免疫治療時更容易發生危險?

            這些問題直接關系到了患者接受治療之后能活多久、是否會免疫突發進展。因此,我們總結了一些常見的、與免疫治療療效密切相關的基因,以供大家參考。

            PD-1單抗療效相關的基因

            這些類型的患者,用PD-1/PD-L1抑制劑的療效更好

            攜帶POLE/POLD1基因突變、CDK12基因缺失、PBRM1基因突變的患者,使用PD-1抑制劑,療效較好。

            1、POLE/POLD1

            一項由中山大學許瑞華教授團隊完成、發布于頂級醫學期刊《JAMA Oncology》雜志上的研究中指出,攜帶POLE/POLD1基因突變的患者,使用PD-1抑制劑的療效更好。

            根據研究的結構,同樣接受免疫治療,存在POLE/POLD1基因突變的患者中位總生存期為34個月,不存在POLE/POLD1基因突變的患者僅有18個月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者,生存期的優勢仍然非常顯著(28個月 vs 16個月)。

            2、CDK12

            CDK12在維持細胞基因組的穩定方面有獨特的作用。從機理上來說,CDK12的缺失可能導致DNA損傷修復基因表達沉默,造成細胞處于與損傷修復基因缺陷相同的狀態。

            部分試驗已經證實了CDK12基因缺失的患者能夠對PD-1抑制劑產生更好的響應。例如根據一項發布于2019年ESMO大會上的報告,CDK12基因缺失的前列腺癌患者,4~6線使用PD-1抑制劑治療(包括派姆單抗及納武單抗)的前列腺特異性抗原反應發生率為38%,中位無進展生存期6.6個月。

            3、PBRM1/ARID2

            一些研究認為,PBRM1/ARID2等基因突變的患者,對于免疫治療的響應率更高。

            這些類型的患者,不適合使用PD-1/PD-L1抑制劑

            攜帶JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突變的患者,可能對PD-1抑制劑天然耐藥。

            驅動基因陽性的非小細胞肺癌患者,以及部分類型癌癥的初治患者,不推薦使用PD-1抑制劑。

            終末期、免疫功能衰敗的患者,以及曾經發生過嚴重的自身免疫性疾病或免疫相關不良事件的患者,不推薦嘗試PD-1抑制劑治療。

            這些類型的患者,謹慎用PD-1/PD-L1抑制劑

            伴有MDM2/MDM4擴增、EGFR突變等的患者,使用PD-1/PD-L1抑制劑,可能發生爆發進展!

            在一項派姆單抗(一種經典的PD-1抑制劑)的Ⅱ期臨床試驗中曾經招募過11例未接受過靶向治療的EGFR突變型非小細胞肺癌患者,其中73%的患者PD-L1表達為強陽性(TPS≥50%)。

            正常來說,這部分患者應該屬于有很大希望對免疫治療有良好響應的患者,但實際的療效卻是,僅有1例患者對派姆單抗的治療有響應,緩解率僅9%;再次進行基因檢測,研究者們驚訝地發現,這名患者的前一次檢測結果錯了,他其實根本沒有EGFR突變!事實上,EGFR突變的患者接受派姆單抗治療的響應率是0!

            在這部分患者中,原本有64%屬于EGFR抑制劑敏感性突變(包括EGFR 19缺失和L858R突變),如果他們當初選擇了靶向治療,很可能會有完全不一樣的治療結局。這一方面凸顯了基因檢測對于免疫治療結果預測的重要意義,一方面也說明了選對治療方案對于患者的重要性。免疫治療再好,也要用對適應癥,否則一樣毫無療效。

            除此以外,在研究進行的6個月內,已經有2例患者因嚴重的免疫相關不良事件死亡。EGFR突變患者接受PD-1/PD-L1抑制劑治療,不僅療效不盡如人意,副作用也更加嚴重。

            很多其它臨床試驗也證實了這一點。奧希替尼聯合德瓦魯單抗(一種PD-L1抑制劑)治療EGFR突變的非小細胞肺癌患者,不良反應中間質性肺病的發生率高達38%;吉非替尼聯合德瓦魯單抗治療,3~4級肝酶升高的發生比例高達40%~70%。

            一項link研究綜合分析了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POLAR共三項試驗的結果,最終得到結論,在EGFR敏感突變陽性的患者中,使用PD-1/PD-L1抑制劑的療效,甚至比不上使用多西他賽的療效。

            免疫檢查點抑制劑這類被譽為“神藥”的新藥雖有“療效如神”的表現,但實際上也只是在其對應的適應癥上“療效如神”。許多患者和家屬、甚至部分醫生盲信“神藥”的效果,不論病情如何統統使用PD-1抑制劑,其實很可能存在非常大的風險。

            基因藥物匯提醒大家,抗癌藥物的應用必須謹慎,治療方案的選擇應當基于患者的獨特病情?,F如今,基因檢測是詳細了解患者疾病特點的重要手段,大家應該在完成了必要檢測的基礎之上,選擇更合適的藥物治療方案。

            不知道大家在接受治療前是否已經全面評估過病情、并且完善了相關的基因檢測?如果大家希望得到更詳細的用藥指導,可以聯系基因藥物匯。醫學部會幫助大家評估病情,尋找更合適的治療項目,或幫助大家匹配適合的臨床試驗。

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